"182 essais cliniques en cours" : contre Alzheimer, les nouveaux espoirs des scientifiques
Début septembre, la Haute autorité de santé a refusé d’accorder un accès temporaire au remboursement pour le Leqembi, ce médicament anti-alzheimer qui suscitait beaucoup d’attentes. Trop risqué, pour un bénéfice trop faible, ont jugé les experts français. Une déflagration pour une partie des neurologues et des patients dans notre pays. Mais au-delà de cette décision, le Leqembi n’en demeure pas moins le premier traitement contre cette redoutable pathologie qui ronge les cerveaux et efface les souvenirs à avoir bénéficié d’autorisations de mise sur le marché aux Etats-Unis, en Europe ou au Japon. Et dans l’univers de la pharmacie, cela a tout changé. Après des décennies d’échecs, de molécules qui n’arrivaient même pas au bout des essais cliniques, ce premier succès, même relatif, même assis sur des bases discutables, a montré aux laboratoires pharmaceutiques que la maladie d’Alzheimer pouvait être accessible à des traitements.
L’espoir est donc là que d’autres molécules en développement puissent venir à bout de ce mal qui touche environ 900 000 personnes en France. Selon une étude parue au printemps, 182 essais cliniques sont en cours en 2025 dans le monde – un nombre en hausse par rapport à l’année précédente. Plus encourageant encore, 31 médicaments se trouvaient en essai de phase 3, soit la dernière étape avant une éventuelle commercialisation.
Car non seulement l’atmosphère a changé, mais de récentes avancées technologiques sont venues faciliter ces développements. "Les nouvelles techniques d’imagerie, et surtout les biomarqueurs sanguins autorisés depuis peu, font avancer la recherche, car il devient beaucoup plus facile de sélectionner les malades pour les essais", rappelle Philippe Amouyel, le directeur général de la Fondation Alzheimer. Quel que soit le mode d’action du traitement, les scientifiques savent en effet qu’ils doivent intervenir le plus tôt possible, dès l’apparition des tout premiers symptômes, pour espérer obtenir un résultat. Or, avant l’arrivée de ces outils, il était souvent délicat d’établir un diagnostic certain à un stade aussi précoce.
Des combinaisons, plutôt qu'une seule molécule
Mais face à une pathologie très complexe, une seule molécule ne suffira probablement pas. De nombreuses voies pathologiques sont en effet impliquées. Des protéines anormales s’accumulent autour (pour les protéines amyloïdes) et à l’intérieur (pour les protéines Tau) des neurones. Des processus inflammatoires sont suractivés. Les synapses, ces voies de communication entre les neurones, sont atteintes. Le rythme des ondes cérébrales se modifie. Une liste loin d’être exhaustive. "Il faudra des combinaisons de médicaments, qui ne seront d’ailleurs peut-être pas les mêmes pour tous les malades, et l’objectif ne sera probablement pas tant de guérir que de ralentir le plus possible la progression des symptômes", poursuit le Pr Amouyel. Plusieurs molécules devront toutefois faire la preuve d’une efficacité minimale, avant d’espérer pouvoir commencer à chercher les meilleures associations.
A court terme, toute la communauté scientifique est suspendue à l’issue d’un vaste essai mené avec le sémaglutide, cette molécule miracle contre le diabète et l’obésité commercialisée sous les noms d’Ozempic et de Wegovy, qui pourrait avoir un intérêt contre la neurodégénérescence. "C’est de la pure sérendipité, s’exclame Nicolas Villain, neurologue à l'hôpital de La Pitié Salpêtrière (AP-HP) à Paris. Le fabricant du sémaglutide, Novo Nordisk s’est rendu compte lors de ses essais contre le diabète que les patients traités avec ce médicament présentaient un déclin cognitif moins rapide que ceux prenant d’autres traitements".
Il existait par ailleurs des arguments en faveur d’une efficacité possible de cette molécule. Un lien entre le diabète et Alzheimer, connu de longue date. L’effet anti-inflammatoire du sémaglutide. Mais aussi quelques expériences de laboratoire montrant que sur les souris traitées, les lésions progressent moins vite. Comme la toxicité et la dose efficace étaient par définition déjà connues, et que le laboratoire dispose de vastes moyens grâce au succès commercial d’Ozempic et de Wegovy, ses dirigeants ont décidé de lancer d’emblée un essai de phase 3. Ses résultats sont attendus pour décembre au plus tard – peut-être même avant. "S’ils sont positifs, ce sera une véritable révolution", souligne Philippe Amouyel.
Une nouvelle cible, la protéine Tau
D’autres molécules de la famille du Leqembi font également l’objet d’essais à grande échelle. Ces anticorps monoclonaux agissent tous en éliminant les protéines amyloïdes autour des neurones, avec de petites améliorations pour les produits de nouvelle génération. "Nous attendons notamment un médicament constitué de deux anticorps, dont l’un sert à faciliter le passage de l’autre à travers la barrière hématoencéphalique. Cette combinaison n’apporte pas d’efficacité supplémentaire par rapport au Leqembi, mais les effets secondaires – œdèmes cérébraux et hémorragies – paraissent moins fréquents", rapporte Nicolas Villain. S’il ne semble donc pas y avoir de changement majeur à attendre de cette classe de médicaments, les scientifiques espèrent beaucoup des nouvelles molécules en développement contre l’autre grand suspect dans la maladie d’Alzheimer : la protéine Tau.
Située à l’intérieur même des neurones, cette protéine s’avère par définition plus difficile d’accès aux principes actifs dont on essaye de la bombarder, et il y a déjà eu, sur ce front, des échecs. Mais les chercheurs persistent dans cette voie car sa présence en quantités anormales paraît davantage corrélée aux symptômes des malades - plus en tout cas que la protéine amyloïde ciblée notamment par le Leqembi. "Contre Tau, des essais de phase 2 ont récemment montré des signaux d’efficacité, mais il faut encore qu’ils soient confirmés par des études à plus large échelle", souligne le Dr Thibaud Lebouvier, neurologue au CHU de Lille et expert pour la Fondation pour la Recherche médicale.
Prévenir, en attendant de guérir
Mais ces médicaments, à base d'ARN ou d'anticorps anti-Tau, ne sont pas sans inconvénients. "Malheureusement, certains de ces traitements prometteurs à ce stade doivent être administrés par la voie intrathécale, c’est-à-dire par des injections directement dans le liquide céphalorachidien, ce qui serait de toute façon un frein à leur utilisation en pratique courante", souligne le Pr Dominique Deplanque, neurologue et président de la Société française de pharmacologie et de thérapeutique (SFPT).
Tous ces médicaments visent à s’attaquer directement aux causes biologiques connues de la maladie. Mais certains scientifiques continuent de travailler sur des traitements symptomatiques, destinés à améliorer les troubles du comportement liés à la pathologie, sans pour autant ralentir l’évolution des lésions. Là aussi, les premières générations de molécules avaient déçu - la mémantine, la galantamine et d’autres ont d’ailleurs fini par être déremboursés. Différentes molécules se trouvent toutefois encore en test, et certaines s’avèrent parfois très étonnantes. A Lille par exemple, Thibaud Lebouvier teste… la caféine. "Des études épidémiologiques laissent penser que les consommateurs de café sont légèrement protégés vis-à-vis de l’apparition de la maladie. C’est un signal, conforté par les effets connus de la caféine, qui augmente l’attention", détaille le chercheur. Environ 250 patients vont donc participer à un essai contre placebo, pour voir si l’administration de 200 milligrammes de caféine le matin et à midi peut améliorer leurs symptômes.
Mais faute à ce jour de traitements réellement efficaces, beaucoup misent pour le moment avant tout sur la prévention. Plusieurs études très récentes ont montré que la vaccination contre le zona pouvait réduire le risque de contracter la maladie de 20 % à 30 %. "Nous sommes encore loin d’une protection de 100 %, mais une réduction de 20 à 30 % des cas de démences pour un coût très faible, c’est déjà un résultat très important", se réjouit Nicolas Villain. Sans oublier bien sûr toutes les mesures d’hygiène de vie : arrêt du tabac, consommation la plus limitée possible d’alcool, activité physique, maintien d’une vie sociale… De nombreuses études ont montré que, prises dans leur ensemble, ces mesures permettraient d’éviter jusqu’à quasiment la moitié des cas de démence.