Un antiguo antibiótico demuestra una vez más su eficacia frente a una superbacteria
La resistencia a los antibióticos dificulta cada vez más el tratamiento de infecciones causadas por bacterias capaces de evadir varios medicamentos. En 2019, este problema estuvo relacionado con unos 4,7 millones de muertes en todo el mundo. Ante este escenario, científicos de Scripps Research encontraron una estrategia que permite recuperar la actividad de la vancomicina frente a Enterococcus faecium resistente a este fármaco, conocida como VREfm.
El trabajo, publicado en Nature Communications, se centró en una enzima bacteriana llamada SagA. Los investigadores descubrieron que su eliminación vuelve a las bacterias más vulnerables a la vancomicina. El hallazgo también permitió identificar un compuesto capaz de bloquear esta enzima y potenciar el efecto del antibiótico, una estrategia que podría abrir una nueva vía para aprovechar medicamentos que ya existen frente a microorganismos resistentes.
¿Cómo lograron que la vancomicina volviera a afectar a las bacterias resistentes?
El equipo de investigación examinó el papel de SagA, una enzima que participa en la remodelación del peptidoglicano, uno de los componentes principales de la pared bacteriana. Cuando los científicos eliminaron genéticamente esta proteína de VREfm, las bacterias mostraron una mayor sensibilidad a la vancomicina. El efecto fue más específico de lo que esperaban, ya que la modificación tuvo poco impacto sobre la resistencia frente a ampicilina, daptomicina y ceftriaxona.
"La enzima SagA remodela la pared celular para que las bacterias puedan dividirse correctamente. Si alteras ese proceso, las bacterias no se dividen tan bien y se vuelven más sensibles a la vancomicina", explicó Howard Hang, profesor de Scripps Research y autor principal del estudio.
La investigación también aportó una explicación sobre este fenómeno. La alteración de SagA favorece la exposición de componentes de la pared bacteriana que constituyen el objetivo de la vancomicina. "Ya existían pruebas de que la eliminación genética de esta enzima hacía que las bacterias fueran más vulnerables a los antibióticos. Pero que aumentara su sensibilidad a la vancomicina, cuando ya eran resistentes a ella, fue una sorpresa", señaló Hang.
Un compuesto puede ayudar al antibiótico a recuperar su eficacia
Después de comprobar el efecto mediante modificaciones genéticas, los científicos buscaron sustancias capaces de bloquear SagA sin alterar directamente el antibiótico. Para ello, analizaron una amplia biblioteca química y localizaron una familia de compuestos llamada β-cloroalquenil sulfonil fluoruros. Entre ellos destacó pghi-4, que consiguió reducir hasta ocho veces la cantidad de vancomicina necesaria para inhibir VREfm en determinados ensayos.
El compuesto también mostró actividad frente a varios aislamientos clínicos y redujo la carga bacteriana en ratones con infección. SagA pertenece a la familia de hidrolasas de peptidoglicano NlpC/P60, un grupo de enzimas que hasta ahora no había sido atacado con éxito mediante fármacos. "Demostrar que esta familia de enzimas puede ser atacada farmacológicamente supone un gran paso adelante", afirmó Hang.
Los investigadores consideran que pghi-4 podría servir como base para desarrollar compuestos más potentes y combinar estos con vancomicina. El enfoque pertenece a los llamados adyuvantes antibióticos, sustancias que no actúan como antibióticos por sí mismas, pero que pueden ayudar a que un medicamento existente recupere actividad frente a determinadas bacterias resistentes.