Потенциальный механизм, лежащий в основе эффективности терапии истощения B-клеток при рассеянном склерозе
По мнению исследователей, потеря иммунных B-клеток и связанные с этим изменения в профиле иммунных T-клеток являются основным механизмом действия для получения положительных эффектов, наблюдаемых при лечении ублитуксимабом у пациентов с рассеянным склерозом (РС).
В-клетки представляют собой тип иммунных клеток, наиболее известных для выработки антител. Терапия, которая уменьшает количество B-клеток, эффективна для некоторых людей с РС, но терапия, которая только снижает уровень антител пациентов, не эффективна. Это поднимает вопрос о том, почему истощение B-клеток у пациентов с РС является терапевтическим, если это происходит не из-за снижения уровня антител.
Исследование под названием « Истощение В-клеток с помощью ублитуксимаба изменяет профиль Т-клеток у пациентов с рассеянным склерозом », предполагает, что этот эффект может быть связан с изменениями в других типах иммунных клеток, с которыми взаимодействуют B-клетки, а именно Т-клетки. Он был опубликован в журнале нейроиммунологии .
В общей сложности 48 человек с рецидивирующим рассеянным склерозом (32 женщины; средний возраст 39,2 года) были набраны для клинического испытания фазы 2а ( NCT02738775 ) с тестированием ублитуксимаба (TG-1101), исследуемого моноклонального антитела, разрабатываемого TG Therapeutics .
Нацеливая CD20, белок на B-клетках, ублитуксимаб может значительно уменьшить количество B-клеток. Важно, что из-за того, как экспрессируется CD20, ублитуксимаб не оказывает значительного влияния на зрелые В-клетки, которые уже вырабатывают антитела, называемые плазматическими клетками.
Зарегистрированные пациенты с РС получали два вливания ублитуксимаба с интервалом в три недели. Образцы крови брали до первой инфузии и несколько раз в течение следующих 24 недель. Затем образцы были проанализированы для определения типа присутствующих иммунных клеток.
Исследователи впервые подтвердили, что лечение ублитуксимабом действительно снижало количество В-клеток у пациентов, которое оставалось низким в течение всего периода исследования. Затем они посмотрели, как это изменение — истощение В-клеток — повлияло на другие типы иммунных клеток.
Во-первых, команда заметила, что после истощения В-клеток произошло быстрое увеличение числа миелоидных клеток по сравнению с другими типами иммунных клеток, особенно Т-клеток и естественных клеток-киллеров. Миелоидные клетки — это класс иммунных клеток, которые включают в себя некоторых «первичных ответчиков» против возможных угроз, таких как инфекции, поэтому исследователи считают, что это увеличение может быть связано с тем, что организм пытается быстро компенсировать недостаток В-клеток.
Более поразительно, исследователи наблюдали изменение профиля Т-клеток у пациентов. Т-клетки являются частью адаптивной иммунной системы, что означает, что отдельные Т-клетки могут специфически распознавать определенный молекулярный паттерн, называемый антигеном, таким как белок из конкретной бактерии или вируса. Прежде чем Т-клетка «увидит» специфический антиген, который она распознает, ее можно считать «наивной» Т-клеткой.
Т-клетки памяти, напротив, являются потомками Т-клеток, которые реагировали на антиген и вызывали иммунный ответ. Эти клетки памяти находятся в организме, поэтому, если тот же антиген встречается снова, они могут очень быстро активировать мощный защитный ответ.
Исследователи обнаружили, что после лечения пациентов с ублитуксимабом у них было гораздо меньше Т-клеток памяти по сравнению с наивными Т-клетками. Кроме того, у этих пациентов было больше подмножества T-клеток, называемых регуляторными T-клетками (Tregs, которые помогают «тормозить» иммунную систему, уменьшая воспаление) по сравнению с Th1-клетками, типом T-клеток, которые секретируют провоспалительные сигнальные молекулы.
«Истощение B-клеток у пациентов с РС уменьшает T-клетки памяти и увеличивает наивные T-клетки, что позволяет предположить, что активация T-клеток снижается, когда B-клетки низки», — пишут исследователи.
В целом, данные указывают на в целом меньшую популяцию воспалительных Т-клеток у пациентов с РС, которые подвергались истощению В-клеток в результате лечения ублитуксимабом. Это наблюдение может дать ответ о том, как это истощение B-клеток оказывает терапевтический эффект у пациентов с РС.
Команда считает, что изменение профиля Т-клеток делает истощение В-клеток эффективной стратегией при РС.
«Изменение подмножеств Т-клеток после истощения В-клеток, наблюдаемое в этом исследовании, предполагает, что В-клетки являются важными АРС [антигенпрезентирующими клетками] при РС, а истощение В-клеток снижает активацию Т-клеток и сдвигает баланс наивных. Т-клетки эффектора и памяти », — заключили они.