Есть связь между вирусами и рассеянным склерозом
Доказательства того, что вирусы могут вызывать или участвовать в патогенезе РС, получены во многих эпидемиологических исследованиях, которые к 1970-м годам предположили, что возможные экзогенные факторы могут быть связаны с РС.
В этом контексте были предложены две гипотезы для объяснения влияния на окружающую среду при РС, совместимого с вирусным возбудителем: гипотеза «распространенности» и гипотеза «полиомиелита». Первый постулирует, что РС вызывается микробом, более распространенным в географических регионах высокого риска. В последнем утверждается, что вирус, повышающий риск рассеянного склероза, менее распространен в районах с высокой заболеваемостью и более вреден, если приобретен в позднем детстве или в зрелом возрасте.
Гипотеза распространенности была впервые постулирована Курцке и его коллегами, которые исследовали эпидемии РС на Фарерских островах, группе островов в Северной Атлантике. Эти острова были впервые изучены в связи с РС в 1956 году, когда Джон Сазерленд изучал показатели распространенности РС на Шетландских-Оркнейских островах, которые имеют географию и климат, сходные с Фарерскими островами. Соответствующее географическое и генетическое строение островов указывает на то, что у них должен быть одинаковый уровень рассеянного склероза, но в то время на Шетландско-Оркнейских островах были высокие показатели рассеянного склероза, тогда как на Фарерских островах случаи рассеянного склероза все еще были относительно редки.
Последующие исследования показали, что до 1943 года, когда острова были оккупированы британскими войсками, среди жителей Фарерских островов почти не было случаев заболевания РС. После оккупации было выявлено 25 случаев РС, и доказательства, подтверждающие возможность того, что британские войска ввели РС на Фарерские острова во время Второй мировой войны, также подтвердили гипотезу о том, что РС была связана с «трансмиссивной инфекцией». Возможно, патоген был агентом, вызывающим бессимптомную персистирующую инфекцию, которая позже, после длительного инкубационного периода, может вызывать симптомы РС.
Термин «гипотеза полиомиелита» был выбран по аналогии с эпидемиологией полиомиелита, в которой риск паралича выше, если инфекция задерживается. Точно так же риск рассеянного склероза может увеличиваться среди первенцев и среди лиц с более высоким социально-экономическим статусом , которые с меньшей вероятностью подвергались воздействию инфекционных агентов в течение первых лет жизни. Согласно этой гипотезе, районы с низким риском развития РС являются областями, в которых этиологический агент передается в раннем возрасте, обеспечивая тем самым длительную защиту благодаря приобретенному иммунитету. Все эти данные согласуются с концепцией РС как приобретенного заболевания с вирусной причиной.
Исследования близнецов также предоставили убедительные доказательства того, что экзогенные факторы могут играть роль в развитии РС. Сравнивая идентичных близнецов с братскими близнецами, которые не разделяют идентичные гены, можно ожидать более высокую частоту РС у первых, чем у вторых, если бы РС находился под генетическим контролем. Полученные данные показали, что риск развития РС у брата-близнеца без изменений составлял 2%, тогда как у идентичного близнеца – 31%. [ 14 ] Следовательно, было высказано предположение, что помимо предполагаемых восприимчивых генов, экзогенные факторы, такие как вирусы, могут определять восприимчивость к заболеванию.
Вирусные причины неврологической дисфункции были обнаружены у нескольких животных, и in vivo модели животных были тщательно изучены. Наилучшей экспериментальной, индуцированной вирусом животной моделью РС является чувствительный штамм мышей, инфицированный вирусом энцефаломиелита (TMEV) Тейлера, у которого развивается двухфазное заболевание ЦНС, характеризующееся ранней острой фазой, за которой следует поздняя хроническая демиелинизирующая болезнь ( рассмотрено в ). Во время хронической фазы, примерно через 1 месяц после заражения, вирус заражает глиальные клетки и макрофаги и вызывает воспалительную демиелинизацию с апоптозом олигодендроцитов и дегенерацией аксонов в белом веществе спинного мозга. Хотя ответы антител и Т-клеток против капсидных белков TMEV играют важную роль в нейропатогенезе, персистенция вируса необходима для индукции демиелинизации. В частности, способность вируса устанавливать латентность в макрофагах обеспечивает потенциальный механизм демиелинизации, при котором TMEV, высвобождаемый из апоптотических клеток, инфицирует и лизирует олигодендроциты, вызывая демиелинизацию.
Другие модели животных были созданы с использованием нейротропных штаммов вируса гепатита мыши и вируса Семлики, и все они продемонстрировали, что вирусы способны проникать в мозг, распространяться, сохраняться и взаимодействовать с иммунными реакциями. Общими признаками являются способность инфицировать и сохраняться в глиальных клетках, генерация преимущественно CD8 + клеточных ответов, которые контролируют и очищают раннюю фазу репликации вируса, но не способны уничтожить инфекцию и поражения воспалительной демиелинизацией. [ 17 ]
Большинство демиелинизирующих заболеваний человека известной этиологии также являются вирусными: наиболее значительными являются прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), вызванная полиомавирусом человека JC (JCV), и подострый склерозирующий панэнцефалит, хроническое воспалительное заболевание детского возраста как серого, так и белого вещества, вызванное стойким вирус кори (МэВ). Вышеупомянутые инфекции характеризуются наличием нейротропных, устойчивых вирусов, которые трудно обнаружить из-за ограниченной экспрессии вирусных антигенов, отсутствия продукции инфекционных вирионов во время персистирующей инфекции и недоступности целевых тканей, таких как мозг и CSF. Следовательно, выявление латентных вирусных агентов при РС является очень сложной задачей. После первичной инфекции, которая обычно происходит в детстве, все эти вездесущие вирусы становятся латентными и могут реактивировать с клиническими симптомами и без них; поэтому их также можно рассматривать как возможные пусковые факторы возникновения и / или клинических рецидивов у пациентов с РС.
Механизмы, лежащие в основе ассоциации РС-вирус
Патогенный механизм, лежащий в основе ассоциации между вирусами и рассеянным склерозом, все еще остается неопределенным, и молекулярная мимикрия остается основным постулируемым механизмом, посредством которого инфекции могут вызывать аутоиммунное повреждение тканей. Это происходит, когда пептиды из вирусов имеют общие или структурные сходства с аутоантигенами, в частности с компонентом ЦНС, таким как MBP. Эта гипотеза была подтверждена различными исследованиями с использованием TMEV-инфицированных восприимчивых штаммов мышей, которые показали, что природно-инфекционный вирус, кодирующий миелиновый эпитоп, может непосредственно инициировать орган-специфический опосредованный Т-клетками аутоиммунитет. In vivo гомологичные белки были обнаружены в антигенных областях EBV и MBP. Исследуя это далее, Lang et al. создали модель путем трансфекции мышиных клеток геном, кодирующим рецептор Т-клеток человека (выделенный из линии Т-клеток от пациента с РС), способным распознавать MP-связанный MBP. Они обнаружили, что этот рецептор Т-клеток может распознавать два пептида, один из которых получен из EBV, а другой – из MBP.
Недавно Jilek et al. сообщили, что острая инфекция EBV может вызывать сильный гликопротеин-специфический гликопротеин-миелиновый гликопротеин-специфический клеточный и гуморальный иммунный ответ у пациентов, страдающих тяжелой пост-EBV-энцефалопатией, подтверждая гипотезу о молекулярной мимике между EBV и миелиновыми антигенами у пациентов, инфицированных EBV. Тем не менее, перекрестно-реактивные Т-клетки EBV-MBP были обнаружены с одинаковой частотой у пациентов с РС и у здоровых людей.
Однако одна только молекулярная мимикрия может не вызывать заболевания; Для инициации иммунной системы может потребоваться последующее неспецифическое иммунологическое реагирование на воспаление иммунной системы путем заражения патогеном, который несет в себе молекулярную мимику.
Другие гипотезы относительно патогенной ассоциации между вирусами и РС постулировали, что персистирующая вирусная инфекция в ЦНС при активации приводит к цитопатическому и / или иммунологическому повреждению олигодендроцитов.
Кроме того, в нескольких докладах высказано предположение, что вирусы могут вызывать обострение заболевания, обычно наблюдаемое у пациентов с RRMS. Учитывая, что клинические признаки RRMS не всегда связаны с симптоматическими вирусными инфекциями, следует также учитывать возможность того, что бессимптомные вирусные инфекции или реактивации могут действовать как факторы, вызывающие рецидив РС.