Вирусы и рассеянный склероз

Рассеянный склероз (MS) является гетерогенным заболеванием, которое развивается как взаимодействие между иммунной системой и стимулами окружающей среды у генетически восприимчивых людей. Появляется все больше доказательств того, что вирусы могут играть роль в патогенезе рассеянного склероза, выступая в качестве этих триггеров окружающей среды. Однако неизвестно, является ли какой-либо один вирус причинным, или, скорее, несколько вирусов могут действовать как триггеры в развитии заболевания. Здесь мы рассмотрим связь различных вирусов с MS с акцентом на два вируса герпеса, вирус Эпштейна-Барра (EBV) и вирус герпеса человека 6 (HHV-6). Эти два агента оказали наибольшее влияние в последние годы как возможные сопутствующие факторы в развитии заболевания MS. Самый сильный аргумент в пользу связи ВЭБ с MS связан с наличием связи между симптоматическим инфекционным мононуклеозом и MS и с помощью сероэпидемиологических исследований. В отличие от EBV, HHV-6 был обнаружен значительно чаще в бляшках MS, чем в MS нормального белого вещества или мозга без MS, и во время клинических рецидивов MS сообщалось о повторной активации HHV-6. В этом обзоре мы также предлагаем новые стратегии, в том числе разработку новых инфекционных животных моделей MS и клинических испытаний противовирусных MS, чтобы выяснить роль различных вирусов в патогенезе этого заболевания. Кроме того, мы представляем идею использования методик обнаружения непредвзятых, независимых от последовательности, патогенов, таких как секвенирование следующего поколения, для изучения ткани мозга или жидкостей организма с целью выявления известных вирусных последовательностей или потенциальных новых вирусных агентов. HHV-6 был обнаружен значительно чаще в бляшках MS, чем в MS нормальное появление белого вещества или мозга без MS, и во время клинических рецидивов MS сообщалось о повторной активации HHV-6. В этом обзоре мы также предлагаем новые стратегии, в том числе разработку новых инфекционных животных моделей MS и клинических испытаний противовирусных MS, чтобы выяснить роль различных вирусов в патогенезе этого заболевания. Кроме того, мы представляем идею использования методик обнаружения непредвзятых, независимых от последовательности, патогенов, таких как секвенирование следующего поколения, для изучения ткани мозга или жидкостей организма с целью выявления известных вирусных последовательностей или потенциальных новых вирусных агентов. HHV-6 был обнаружен значительно чаще в бляшках MS, чем в MS нормальное появление белого вещества или мозга без MS, и во время клинических рецидивов MS сообщалось о повторной активации HHV-6. В этом обзоре мы также предлагаем новые стратегии, в том числе разработку новых инфекционных животных моделей MS и клинических испытаний противовирусных МS, чтобы выяснить роль различных вирусов в патогенезе этого заболевания. Кроме того, мы представляем идею использования методик обнаружения непредвзятых, независимых от последовательности, патогенов, таких как секвенирование следующего поколения, для изучения ткани мозга или жидкостей организма с целью выявления известных вирусных последовательностей или потенциальных новых вирусных агентов. выяснить роль различных вирусов в патогенезе этого заболевания. Кроме того, мы представляем идею использования методик обнаружения непредвзятых, независимых от последовательности патогенов, таких как секвенирование следующего поколения, для изучения ткани мозга или жидкостей организма для обнаружения известных вирусных последовательностей или потенциальных новых вирусных агентов. выяснить роль различных вирусов в патогенезе этого заболевания. Кроме того, мы представляем идею использования методик обнаружения непредвзятых, независимых от последовательности патогенов, таких как секвенирование следующего поколения, для изучения ткани мозга или жидкостей организма для обнаружения известных вирусных последовательностей или потенциальных новых вирусных агентов.

Инфекционная этиология рассеянного склероза (MS) подозревается в течение более ста лет, и большое количество вирусов, а также других инфекционных агентов были связаны с заболеванием в течение этого времени. Ассоциация заболевания с вирусом, безусловно, не подразумевает причинно-следственной связи, и, действительно, большинство ассоциированных агентов не выдержали испытания временем. Например, вирус кори в прошлом был тесно связан с РС, но введение вакцинации против кори не оказало заметного влияния на распространенность MS [ 1].]. Тем не менее, накапливающиеся данные все еще указывают на роль факторов окружающей среды, таких как вирусы, в патогенезе РС. В последние годы возрождается инфекционная теория при MS- не как единственный фактор, а как часть более сложной этиологии, в которой играют роль как гены, так и среда. Полученные данные о том, что генетические или эпигенетические факторы не могут полностью объяснить диссонанс при заболевании МS у монозиготных близнецов [ 2], еще раз указал на важность факторов окружающей среды в патогенезе РС. Наибольшее количество доказательств за последние несколько лет накоплено вокруг вируса Эпштейна-Барра (EBV) и герпесвируса человека 6 (HHV-6). Другие ассоциированные агенты включают вирус ветряной оспы (VZV) и эндогенные ретровирусы человека (HERV). До сих пор ни один из ассоциированных агентов не оказался причинным.

Чем больше мы понимаем механизмы патогенеза заболевания MS, тем яснее становится, что MS действительно является сложным заболеванием с генетическими, экологическими и иммунологическими компонентами. Степень взаимодействия между этими различными факторами находится под строгим исследованием. Неоднородность заболевания может также свидетельствовать о том, что MS не вызывается и не запускается только одним вирусом, а скорее более сложный набор вирусных инфекций может действовать как триггеры у генетически восприимчивых людей [ 3]. Некоторые из вопросов, которые необходимо изучить, включают степень взаимодействия между генами риска рассеянного склероза, уровнями витамина D, воздействием ультрафиолетового излучения, курением табака и вирусами. Существуют ли факторы риска, которые при наличии могут усиливать риск рассеянного склероза или все эти факторы риска независимы? Ответ на эти вопросы может привести к большему пониманию возможных механизмов, которые вирусы могут вызывать при MS. Кроме того, популяционные исследования распространенности различных ассоциированных с MS вирусов во всем мире могут выявить сходство с распространенностью самого заболевания в определенных регионах, усиливая связь между подозреваемыми вирусами и MS.

Целью данного отчета является обзор последних исследований инфекционных агентов при MS, основное внимание уделяется EBV и HHV-6. Самым важным выводом, связывающим EBV с MS, является более высокая серопревалентность и более высокие титры антител к EBV у пациентов с MS по сравнению с контрольной группой того же возраста. Полученные данные в поддержку EBV довольно единообразны в литературе, в то время как для исследований HHV-6 наблюдалась большая вариабельность в исследованиях, демонстрирующих более высокие титры или распространенность антител против HHV-6 у пациентов с MS, чем в контрольной группе. Это, вероятно, отражает отсутствие надежных, проверенных и коммерчески доступных серологических тестов HHV-6. Действительно, большинство серологических данных, предполагающих связь между HHV-6 и MS, было получено с использованием «домашних» методов, которые труднее воспроизвести и которые требуют знаний при разработке анализа. В отличие от ДНК HHV-6,

В дополнение к обзору вирусной ассоциации с MS мы хотим предложить новые стратегии для оценки роли инфекционных агентов при MS. Эти новые стратегии включают в себя разработку новых инфекционных животных моделей MS, клинические испытания с эффективными противовирусными препаратами и высокочувствительными и непредвзятыми стратегиями идентификации последовательностей (например, панмикробные микрочипы и методы секвенирования следующего поколения для выявления новых патогенов или подтверждения наличия ранее ассоциированных патогенов у пациентов с MS).

ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ, СВЯЗАННЫЕ MS С ВИРУСАМИ

Большая часть данных, связывающих MS с вирусом (-ами), была получена путем изучения присутствия части вируса, такого как ДНК, РНК или белки, в жидкостях или тканях организма или иммунного ответа на вирус. Иммунный ответ на вирусы включает в основном исследования антител в сыворотке или CSF у пациентов с MS по сравнению с данными из соответствующих контрольных групп. Т-клеточные ответы на различные вирусы также были изучены, хотя и менее интенсивно. Контрольные группы пациентов, используемые в различных исследованиях, различаются, и часто используются здоровые субъекты. Тем не менее, здоровые субъекты могут не быть наиболее информативной контрольной группой, но следует рассматривать более тесно связанные группы пациентов, такие как другие воспалительные неврологические расстройства (OIND). Эти исследования дали большое количество MS-ассоциированных агентов, но мало что известно о том, как вирусы могут на самом деле запускать или модулировать процесс заболевания MS. Были разработаны животные модели для MS, включая экспериментальный аутоиммунный энцефалит (EAE) и модели для вызываемой вирусом демиелинизации, такие как демиелинизирующее заболевание, вызванное вирусом мышиного энцефаломиелита Тейлера, у мышей. Модели на животных помогли исследованиям понять некоторые механизмы, такие как молекулярная мимикрия и активация наблюдателей, которые могут играть роль в возможной вирус-индуцированной патологии при MS. К сожалению, модели на животных для вирусов человека, например, EBV и HHV-6, которые, как предполагается, играют роль в патогенезе MS, недоступны. Большинство герпесвирусов являются строго видоспецифичными, и поэтому разработка животных моделей для изучения этих вирусов была затруднена.

ПРЯМОЙ МЕХАНИЗМ

Хотя современное представление о патогенезе РС подчеркивает роль иммунных клеток, включая Т- и В-клетки, нельзя исключать возможность прямой гибели миелин-продуцирующих олигодендроцитов или прямого токсического воздействия активной инфекции на клетки ЦНС. Возможно, что активация иммунной системы и инфильтрация лимфоцитов в бляшке MS является вторичным эффектом вследствие активной вирусной инфекции в олигодендроцитах или, возможно, в других резидентных клетках ЦНС. Прямая вирусная инфекция олигодендроцитов действительно может вызвать гибель клеток и демиелинизацию. JC-вирус, возбудитель прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (PML), является известным примером человеческого вируса, способного инфицировать олигодендроциты и вызывать демиелинизацию. Вирус JC – вездесущий вирус, который обычно приобретается в детстве. Не совсем известно, почему это вызывает ПМЛ у некоторых людей, хотя иммуносупрессия является распространенным фактором среди всех пациентов с ПМЛ. Следует отметить, что у небольшой части пациентов с MS, получавших натализумаб, моноклональное антитело против α4-интегрина, развился ПМЛ. Биология латентности и реактивации вируса JC в PML недостаточно известна.

Хроническая вирусная инфекция ЦНС может вызвать заболевание и демиелинизацию. При подостром склерозирующем панцефалите (SSPE) хроническая медленная инфекция ЦНС вирусом кори приводит к воспалительным заболеваниям как серого, так и белого вещества. Вирус кори был выявлен в нейронах, глиальных и иммунных клетках ЦНС пациентов с SSPE [ 4 ]. Вирусная инфекция клеток ЦНС, отличных от олигодендроцитов, также может вызывать демиелинизацию, как в случае вируса чумы собак, который преимущественно инфицирует астроциты в белом веществе [ 5 ], а инфекция олигодендроцитов на самом деле является редким явлением при чуме у собак. HHV-6 был обнаружен в бляшках MS значительно чаще, чем в контрольном мозге или в нормальном состоянии белого вещества (NAWM) [ 6 , 7]. Экспрессия антигена HHV-6 наблюдается в основном в олигодендроцитах и ​​в некоторой степени в астроцитах, но не известно, является ли это причиной или следствием образования бляшек MS.

МОЛЕКУЛЯРНАЯ МИМИКРИЯ

Предполагается, что молекулярная мимикрия, когда некоторые из белков-патогенов имеют гомологичные аминокислотные последовательности с собственными белками, является возможным механизмом индуцированного вирусами аутоиммунитета [ 8 ]. Было обнаружено, что некоторые вирусные последовательности гомологичны миелиновым белкам путем поиска гомологии [ 8 ]. Позже, путем поиска структурных требований для распознавания Т-клеточными рецепторами MHC-связанных пептидов, было обнаружено, что несколько вирусных пептидов, которые не могли быть идентифицированы путем поиска гомологии, имеют структурное сходство и способны активировать аутореактивные Т-клетки [ 9 ]. Хотя известно, что вирусные пептиды, имитирующие собственные белки, могут вызывать заболевание [ 8], долгое время не было известно, может ли вирусная инфекция вызывать заболевание с помощью молекулярной мимикрии. Это было рассмотрено Чжао и соавт . [ 10 ] на мышиной модели аутоиммунного герпес-стромального кератита. Авторы показали, что аутореактивные Т-клетки распознают белок HSV-1, UL-6. Кроме того, мутантный вирус, лишенный эпитопа, ответственного за распознавание Т-клеток, не смог вызвать заболевание [ 10 ]. Это было четкой демонстрацией того, что вирусная инфекция способна индуцировать аутоиммунитет посредством механизма молекулярной мимикрии.

Предполагается, что повышенный лимфопролиферативный ответ на антиген HHV-6A возникает у пациентов с РС по сравнению с контрольной группой [ 11 ]. Реакция на ВГЧ-6В была одинаковой у пациентов и контрольной группы. Кроме того, белок H24-HHV-6 имеет растягивающуюся на пролин аминокислоту (PRTPPPS) с основным белком миелина, который может действовать как молекулярный имитатор. Было показано, что более 50% Т-клеток, распознающих пептид MBP, перекрестно реагировали и могли активироваться пептидом HHV-6 U24 у пациентов с РС, что предполагает молекулярную мимикрию [ 12]. Частота субпопуляции Т-клеток, распознающих оба пептида, была значительно увеличена у пациентов с МS по сравнению со здоровыми контролями. Также были сообщения о повышенных реакциях CD4 + и CD8 + T-клеток на EBV, особенно на EBNA-1, у пациентов с MS по сравнению с контрольной группой [ 13 – 15 ]. Фракция CD4 + T-клеток, специфичных к EBNA-1, также распознает миелиновые антигены, что предполагает молекулярную мимикрию [ 16 ].

В дополнение к перекрестно-реактивным Т-клеточным ответам между вирусными антигенами и миелиновыми антигенами, перекрестно-реактивные антитела между вирусами и антигенами миелина были изучены, хотя и менее интенсивно. В одном отчете, посвященном исследованию специфичности антител к CSF к более чем 37 000 меченых белков, было показано, что два наиболее часто обнаруживаемых антигена представляют собой белки, ассоциированные с латентностью EBV, EBNA-1 и BRRF2 [ 13 ]. В другом исследовании с использованием комбинаторных библиотек, экспрессирующих одноцепочечные вариабельные фрагменты, клонированные из МКПК от пациентов с МS, Gabibov et al . [ 17] смогли идентифицировать перекрестно-реактивные антитела, которые распознавали латентный мембранный белок 1 MBP и EBV (LMP1). Напротив, другие продуцировали моноклональные антитела из В-клеток CSF пациентов с РС и не обнаружили никаких предполагаемых аутоантигенов или инфекционных антигенов [ 18 ].

АКТИВАЦИЯ БИСТАНДЕРА И РАСПРОСТРАНЕНИЕ ЭПИТОП

Термин « распространение эпитопа» впервые был использован для описания процесса, в котором генерируется разнообразный иммунный ответ против нескольких эпитопов одного белка, хотя первоначальный иммунный ответ был инициирован против одного доминантного эпитопа этого белка [ 19 ]. Кроме того, многие белки содержат загадочные эпитопы, которые скрыты от иммунной системы в интактном белке, но могут быть обнаружены иммунным клеткам после диссоциации. При хроническом повреждении ткани в результате вирусной инфекции, отторжения трансплантата или аутоиммунного процесса специфичность иммунного ответа распространяется на самостоятельные эпитопы, отличные от исходного белка, который инициировал воспалительный процесс [ 20].]. Распространение эпитопа может включать как самореактивные Т-клетки, так и В-клетки, но в основном изучается в контексте аутореактивных Т-клеток.

В дополнение к своей роли в качестве антителопродуцирующих клеток, B-клетки могут действовать как антигенпрезентирующие клетки (APC). В ответ на вирусную инфекцию APC захватывают вирусный антиген и представляют вирусные пептиды через молекулы MHC класса II к рецепторам Т-клеток. Взаимодействие В-клеток с CD4 Т-клетками, как правило, необходимо для выработки большого количества антител. Во время активной инфекции В-клетки представляют вирусные антигены рецепторам Т-клеток в контексте МНС класса II. Дополнительное взаимодействие между В-клеточными CD40 и Т-клеточными CD40L необходимо для производства интерлейкина 2, 4 и 5 Т-клетками, что, в свою очередь, активирует В-клетки для пролиферации и созревания в плазматических клетках, продуцирующих антитела. Возможно, что В-клетки в ЦНС пациентов с MS могут обрабатывать и представлять инфекционные агенты, а затем части инфицированных клеток или поврежденные окружающие ткани, рисунок 1). Таким образом, аутоиммунитет может быть повышен как на уровне B-, так и T-клеток. Кроме того, если это созревание В-клеток является специфическим для компартмента, то есть происходит только в ЦНС, это может объяснить наличие олигоклональных полос при МS. При MS олигоклональные полосы в основном наблюдаются только в CSF, хотя в некоторых случаях MS картина полос включает также сывороточные полосы. Тем не менее, распространение эпитопа трудно изучать у людей, и при таких расстройствах, как МS, инициирующий антиген обычно неизвестен. Таким образом, большинство данных о распространении эпитопа получены на мышиной модели, такой как EAE и демиелинизирующее заболевание, вызванное вирусом мышиного энцефаломиелита Тейлера (TMEV-IDD).

Используя различные миелиновые пептиды в качестве антигенов, было показано, что распространение эпитопов, как внутримолекулярных, так и межмолекулярных, способствует развитию заболевания при ЭАЭ у мышей. Например, у мышей SJL, иммунизированных пептидом протеолипидного белка (PLP) 139–151, развивается ремиттирующее ремиттирующее заболевание, при котором CD4 + T-клетки, специфичные для PLP 139–151, появляются через три дня. Позже, во время первого рецидива, CD4 + T-клетки, специфичные для PLP 179–191, могут быть обнаружены. Во время второго рецидива можно продемонстрировать ответы CD4 + T-клеток на MBP 84–104, представляющие как внутримолекулярное, так и межмолекулярное распространение эпитопа [ 21 ]. Распространение эпитопа также играет роль в TMEV-IDD. Разрушение миелина инициируется миелин-специфическими Т-клетками, которые атакуют персистирующий вирус [ 22]]. После начала демиелинизации можно обнаружить ответы CD4 + T-клеток на PLP 139–151. Позднее при заболевании видны CD4 + Т-клетки, специфичные для менее энцефалитогенных миелиновых пептидов, таких как PLP 178–191, PLP 56–70 и MOG 92–106 [ 23 ]. При рассеянном склерозе иммунные ответы, включая компоненты В-клеток и Т-клеток, могут сначала быть направлены против активной или хронической вирусной инфекции, а затем диверсифицироваться посредством молекулярной мимикрии, активации случайных наблюдателей и / или распространения эпитопа против собственной ткани.

КОМПЛЕКСНОЕ ГЕНОМ-ВИРОМНОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

Степень тяжести вирусной инфекции зависит от множества различных факторов. Возможно, наиболее важным является взаимодействие между вирусами и иммунными механизмами хозяина. Иммунные механизмы хозяина, как и все признаки, зависят от генетики и иногда могут оказывать влияние на развитие симптоматического заболевания в ответ на инфекционные агенты. По мере того, как наши знания об общей микробной флоре росли, стало ясно, что у нас есть не только общая флора бактерий, но и общая флора вирусов, называемая виромой [ 24]. Наш виром состоит из распространенных вирусов, таких как эндогенные ретровирусы и герпесвирусы. Роль комменсальных бактерий как части физиологии человека хорошо известна, но роль вирома в физиологии и патофизиологии человека недостаточно изучена. Известно, что микробы необходимы для заражения и формирования иммунной системы, и недавно было предложено играть роль вездесущих вирусов в этом процессе [ 24 ].

Хотя некоторые полагают, что MS мог быть вызван одним вирусом, клиническая гетерогенность МS и разнообразие бляшек MS в ЦНС позволяют предположить, что в патогенезе этого заболевания может быть более одного инфекционного агента. Кроме того, распознавание более одного инфекционного триггера при MS, по крайней мере частично, объясняет длинный список вирусов, связанных с этим заболеванием (Таблица 1). MS- не единственное сложное заболевание человека, которое, как полагают, развивается в результате взаимодействия генома и вирома. Точно так же предположили, что взаимодействия геном-виром играют роль в диабете 1 типа, воспалительных заболеваниях кишечника и астме. Эти заболевания могут быть вызваны несколькими различными вирусными инфекциями, связанными с взаимодействиями между хозяином и вирусом, в модели, в которой распространенные частые вирусные инфекции могут вызывать или не вызывать симптомы .

Таблица 1

Неполный список вирусов и год (а), по которому они были связаны с РС (принято из Джонсона, 1994 [ 118 ])

Герпесвирусы и рассеянный склероз

Некоторые особенности некоторых распространенных герпесвирусов (EBV, HHV-6 и, возможно, VZV) делают их интересными кандидатами на роль триггеров РС. Эти три вируса распространены повсеместно, заражая почти всех людей в ранние годы жизни. Крупные эпидемиологические исследования миграции людей показали, что восприимчивость к РС приобретается в младенчестве или в раннем возрасте, способствуя раннему заражению повсеместно распространенным вирусом. Герпесвирусы остаются в организме в неактивной скрытой форме с периодической реактивацией. Все эти вирусы являются нейротропными, но также и нейровирулентными, то есть они могут инфицировать клетки ЦНС, а также вызывать заболевание ЦНС. Хотя возможно, что вирус, запускающий MS, непосредственно лизирует клетки в ЦНС, более вероятно, что MS ассоциирован с иммунопатогенным иммунным ответом хозяина на вирус.

ЭПШТЕЙН – БАРР ВИРУС (EBV) И МS

EBV (вирус герпеса человека 4) был выделен из лимфобластов пациентов с лимфомой. Первичная инфекция EBV может быть бессимптомной или может вызывать легкое заболевание. ВЭБ является возбудителем инфекционного мононуклеоза. Почти 100% населения в западных странах инфицированы EBV, и он остается латентным в В-клетках [ 29 ] после первичной инфекции. Хотя ранние исследования EBV при MS относятся к началу 70-х годов [ 30 ], связь между MS и EBV-инфекцией усилилась за последние несколько лет. Крупномасштабные популяционные исследования антител к EBV показали неизменно более высокую серопревалентность у пациентов с РС по сравнению с контрольной группой.

ИММУННЫЙ ОТВЕТ НА EBV В MS

Как у пациентов с MS, так и у пациентов с MS отмечены как более высокая серопревалентность, так и более высокие титры антител к ВЭБ по сравнению с контрольной группой. Существуют три основных антигена, которые обычно используются в исследованиях антител к EBV: вирусный капсидный антиген (VCA), комплекс ядерных антигенов EBV (EBNA) (или его часть, например, EBNA-1) и ранний антиген (EA). Есть некоторые общие различия в результатах в зависимости от того, какой антиген был использован. В недавнем метаанализе Santiago et al . [ 31 ] рассмотрели результаты исследований случай-контроль MS антител к различным антигенам по отдельности и обнаружили отношение шансов 5,5 для VCA, 5,4 для комплекса EBNA, 12,1 для EBNA-1 и 1,3 для EA. Следовательно, кажется, что EBNA-1 является наиболее значимым маркером инфекции EBV при MS. Во всех исследованиях, представленных в Таблица 2 Пациенты с MS имели более высокую серопревалентность, чем контрольная группа. Во всех исследованиях, кроме одного, распространенность была близка к 90–100% пациентов с MS и ниже в контрольной группе. Есть только два исследования антител против EBNA-1 в CSF, которые сообщили о более высокой распространенности антител против EBNA-1. Хотя распространенность сывороточных антител к VCA показывает большую вариабельность, чем антител к EBNA-1 (Таблица 3), более высокая серопревалентность VCA все еще наблюдается у пациентов с MS. Таким образом, увеличение распространенности антител к различным антигенам EBV у пациентов с MS по сравнению с контрольной группой является одним из наиболее убедительных доказательств, подтверждающих связь EBV с MS.

Таблица 2

Распространенность антител к EBNA-1 у пациентов с МС по сравнению с контрольными пациентами

Таблица 3

Распространенность антител против вирусного капсидного вируса (VCA) EBV в MS и контролях

EBV присутствует в головном мозге?

В дополнение к увеличению серопревалентности EBV у пациентов с РС, некоторые сообщения также показали, что иммунный ответ, по крайней мере, в подгруппе пациентов, может быть интратекальным. Это предполагает вирус-специфические ответы в ЦНС и, следовательно, косвенно предполагает присутствие вируса в этом компартменте [ 32 ]. Этот интратекальный ответ, однако, также предположительно является частью полиспецифического ответа при MS [ 33 ]. Наличие EBV в мозге MS и особенно в бляшках MS – важная проблема с противоречивыми сообщениями в литературе. Данные, демонстрирующие наличие или отсутствие EBV в мозге MS, были рассмотрены, и попытки объяснить причины различных опубликованных результатов были рассмотрены рабочей группой NeuroproMiSe EBV [ 34]. Хотя Группа пришла к выводу, что большинство противоречий обусловлено различной спецификой и чувствительностью методов, использованных в разных исследованиях, в разных отчетах все еще имеются противоречивые результаты с использованием одних и тех же методов, то есть гибридизации in situ для РНК EBER [ 35 , 36 ]. , Небольшие некодирующие РНК, EBER, в большом количестве экспрессируемые в каждой латентно инфицированной клетке, служат золотым стандартом для выявления инфекции EBV in situ. Существует соглашение о том, что РНК EBER может быть обнаружена in situ из образцов обильной опухоли EBV. Разница возникает при взгляде на образцы мозговой ткани, которые имеют небольшое количество, если таковые имеются, инфицированных В-клеток. Тем не менее, современные данные свидетельствуют о том, что EBV обычно не присутствует в бляшках головного мозга при MS.

ИНФЕКЦИОННЫЙ МОНОНУКЛЕОЗ И МS

Первичная инфекция EBV может протекать бессимптомно или проявляться как инфекционный мононуклеоз. В недавнем метаанализе [ 37 ], включающем 18 популяционных исследований или исследований типа «случай-контроль», была изучена роль инфекционного мононуклеоза как фактора риска при MS. Общее количество случаев РС, включенных в мета-анализ, составило 19 390, а также было изучено 16 007 контролей. Относительный риск, определенный в этом мета-анализе, составлял 2,17 (95% ДИ 1,97-2,39; р <10 ^-54 ), подтверждая результаты (ОР 2,3) из предыдущего мета-анализа, проведенного с меньшим количеством пациентов и контрольной группы [ 38 ]. Было высказано предположение, что инфекционный мононуклеоз увеличивает риск рассеянного склероза, и этот риск сохраняется в течение не менее 30 лет после заражения [ 39]. Недостаточно понятно, почему симптоматическая ВЭБ-инфекция повышает риск развития МS по сравнению с пациентами с бессимптомной инфекцией. Одним из возможных объяснений может быть теория гигиены [ 40 ]; население в западных странах контактирует с меньшим количеством микроорганизмов, и поэтому иммунная система может начать реагировать на собственные ткани, что может привести к аутоиммунному заболеванию. Гипотеза о гигиене использовалась для объяснения недавнего роста аллергии и аутоиммунных заболеваний в развитых странах. На самом деле, инфекционный мононуклеоз встречается чаще, если первичная инфекция EBV возникает в более позднем возрасте. Это может свидетельствовать о том, что люди, которые приобретают ВЭБ в более позднем возрасте, также имели меньший контакт с другими микробами и, следовательно, согласно теории гигиены, могут быть более подвержены аутоиммунным заболеваниям, таким как MS.

ПРИСУТСТВИЕ ДНК EBV ПРИ МНОГОКРАТНОМ СКЛЕРОЗЕ

Присутствие ДНК EBV в различных образцах MS обобщено в