Раковые клетки рвут свою ДНК, чтобы выжить
Внося в ДНК новые простые повреждения, раковые клетки выигрывают время, чтобы успеть отремонтировать повреждения более сложные.
Раковые клетки умеют сопротивляться любому способу лечения: если мы используем химиотерапию, то потом столкнёмся с теми из них, кто приобрёл устойчивость к лекарствам; если используем средства, активирующие иммунитет на борьбу с раком, то потом окажется, что некоторые клетки сумели уйти от иммунного удара; если используем радиотерапию, то обнаружим, что некоторые из злокачественных клеток сумели пережить и её.Именно «радиоустойчивым» раковым клеткам посвящена статья сотрудников Копенгагенского университета и Каролинского института, опубликованная в Science. Смысл радиотерапии в том, чтобы высокоэнергетическим излучением повредить ДНК. Если повреждения случаются в обычной клетке, она перестаёт делиться и пытается отремонтировать ДНК; если же дефектов слишком много, в ней включается программа апоптоза, то есть управляемого суицида. В раковой клетке механизм, управляющий клеточным делением, обычно сломан, потому она и делится безостановочно, кроме того, в ней бывают сломаны и механизмы ремонта ДНК, так что ничего не остаётся, как включить программу самоуничтожения. Впрочем, даже без апоптоза повреждения в ДНК могут быть настолько велики, что клетка в любом случае умрёт, путём апоптоза или как-то иначе.
Однако некоторые опухолевые клетки выживают после облучения, причём в их ДНК появляются новые повреждения: это разрывы в одной из цепей ДНК, и возникают они спустя 12–18 часов после облучения, то есть явно по какой-то другой причине. Исследователи выяснили, что одноцепочечные разрывы в ДНК облучённых клеток вносит фермент CAD. Он нужен для апоптоза, но, как ни парадоксально, если CAD отключить, раковые клетки станут более чувствительными к радиации. Без CAD клетки пытаются побыстрее поделиться, в то время как с CAD они дольше удерживаются от деления и благодаря этому выживают.
Радиоактивное излучение рвёт обе цепи в ДНК одновременно, и чтобы исправить такой дефект, нужно больше времени, чем в случае одноцепочечного разрыва. Кроме того, клетка сшивает двуцепочечные и одноцепочечные с помощью разных молекулярных механизмов. Пока клетка заделывает одноцепочечные разрывы от фермента CAD, она может остановить деление, и за это время успевает сработать механизм, ремонтирующий разрывы в обеих цепях. Если же CAD не работает, то программа деления не останавливается, клетка начинает делиться с разорванными хромосомами, и либо сама гибнет, либо гибнут дочерние клетки, получившие в наследство хромосомный хаос. Иными словами, дополнительные простые повреждения в ДНК нужны для того, чтобы успеть отремонтировать повреждения сложные. Сам фермент CAD активируется другим белком, который входит в аппарат апоптоза (то есть программы самоуничтожения). Однако раковые клетки умеют управлять CAD независимо от апоптозной программы.
Три года назад мы рассказывали о другой работе, в которой тоже говорилось о том, как раковые клетки извлекают пользу из дефектов в своей ДНК. Правда, тогда речь шла не столько о ДНК-разрывах, сколько о мутациях, которые появляются в генетической последовательности при неправильном копировании: оставляя мутации в своей ДНК, клетка рассчитывают, что среди них могут оказаться полезные, которые помогут ей справиться с химиотерапией.