«Латиноамериканский парадокс»: не бобы ли помогают курильщикам избегать рака лёгких?

В European Respiratory Review опубликована статья, в которой высказывается и отчасти обосновывается предположение о существовании диеты, защищающей от рака лёгких. Авторы попытались разобраться в причинах наблюдаемого с 1980-х в США эпидемиологического феномена — так называемого «латиноамериканского парадокса».

ХОБЛ — рак — диета

Исследователи напоминают, что хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) и рак лёгких тесно связаны; развиваются же они в результате сочетания генетических факторов и воздействия загрязнителей воздуха, в первую очередь — сигаретного дыма.

Статистика Американской ассоциации лёгких и Американского онкологического общества показывает, что смертность от ХОБЛ и рака лёгких в США самая низкая у испаноязычных жителей. Самая высокая — у афроамериканцев, а смертность среди неиспаноязычных белых и азиатов где-то посередине. Это наблюдение, описанное как «латиноамериканский парадокс», сохраняется и после корректировки на вмешивающиеся переменные, в частности — воздействие курения и социально-демографические факторы. Так в чём же дело? Генетические особенности испаноязычных американцев, или же, к чему склоняются авторы исследования — различия в диете?

Пищевая гипотеза подтверждается данными о том, что диета с высоким содержанием фруктов и овощей оказывает защитный эффект как в отношении ХОБЛ, так и в отношении рака лёгких. Авторы дополняют гипотезу уточнением — диета латиноамериканцев полезна благодаря обилию бобовых (фасоли и чечевицы). Бобовые содержат много клетчатки, и, как недавно было показано, могут значительно ослаблять системное воспаление, которое в более ранних работах связано с восприимчивостью к ХОБЛ и раку лёгких (данные получены в ходе крупных проспективных исследований).

Аналогичный защитный эффект могут давать и соевые продукты (соевые бобы) — обычная пища для жителей США азиатского происхождения, у которых также наблюдается более низкий, чем в среднем по стране, показатель заболеваемости ХОБЛ и раком лёгких.

С точки зрения общественного здравоохранения, бремя рака лёгких и хронической обструктивной болезни легких крайне значительно. На рак лёгких приходится 25% ежегодных смертей от рака в США, а ХОБЛ — четвёртая по значимости причина смерти (около 160 000 и 130 000 смертей в год соответственно). С курением связывают от 80 до 90% всех случаев ХОБЛ и рака лёгких, одновременно с этим 15—20% курильщиков поражены этими заболеваниями. ХОБЛ и рак лёгких относительно редки у некурящих, установленными факторами риска, лежащими в основе этих заболеваний, считаются возраст, степень воздействия курения, семейный анамнез и диета. Было показано, что регулярное употребление фруктов и овощей оказывает защитный эффект, причём существенный, даже после поправки на другие переменные. Диета может (в некоторой степени) сгладить вредное воздействие курения.

«Нужно больше исследований»: глубинная основа такого защитного эффекта в достаточной мере не изучена, считается, что он обусловлен комплексным антиоксидантным эффектом пищи, богатой фруктами и овощами.

Недавние молекулярные исследования подтверждают эпидемиологические наблюдения, показывающие, что ХОБЛ и рак лёгких связаны не только воздействием курения. С помощью спирометрии было обнаружено, что ХОБЛ предшествует раку лёгких в 50—70% случаев развития такого рака. При учёте факторов возраста и курения наличие ХОБЛ является самым сильным предиктором рака лёгких. Интересно, что переменные риска, такие как возраст и условные годы курения, как было показано, оказывают сильное влияние на вероятность развития заболевания, экспоненциальный рост распространённости заболевания наблюдается у курильщиков по сравнению с некурящими, в возрасте старше 45 лет при ХОБЛ и 65 лет при раке лёгких. Хотя появляется всё больше свидетельств того, что генетические факторы, лежащие в основе предрасположенности к ХОБЛ и раку лёгких, накладываются друг на друга; есть также доказательства того, что для обоих заболеваний потребление фруктов и овощей в какой-то степени улучшает состояние больных.

В связи с этим возникает вопрос: на какой механизм, который связывает восприимчивость к ХОБЛ и раку лёгких, также может влиять диета?

Повреждение бронхиального эпителия при курении со временем вызывает сильный иммунный ответ в тканях лёгких, далее на этом фоне развиваются ХОБЛ и рак. Есть доказательства того, что первостепенную роль в развитии (и, возможно, прогрессировании) этих заболеваний играет системное воспаление. Этот вывод сделан на основе многочисленных проспективных исследований, показывающих, что маркеры системного воспаления, в частности повышенный уровень интерлейкина (IL)-6 или С-реактивного белка (CRP), неизменно связаны с повышенным риском ХОБЛ и рака лёгких как в популяционных, так и в когортных исследованиях. В нескольких проспективных исследованиях повышенные маркеры системного воспаления неоднократно ассоциировались со снижением функции лёгких у молодых людей и ХОБЛ у взрослых. Аналогично повышенные маркеры системного воспаления связываются с развитием рака лёгких в через 5—15 лет.

Дополнительные доказательства, подтверждающие роль системного воспаления при ХОБЛ и раке лёгких, получены в исследованиях на животных, показывающих, что сверхэкспрессия IL-6 связана с развитием ХОБЛ и что системное воспаление у некурящих мышей связано с врождённым иммунным ответом, опосредованным повреждением ДНК в бронхиальном эпителии. Это усиление системного воспаления может быть результатом либо гиперактивной реакции бронхиального эпителия на курение, либо лежащего в основе первичного гипериммунного ответа врождённой иммунной системы, либо и того, и другого. В поддержку последнего имеются данные исследований, показывающих, что системное воспаление связано со многими видами рака, где курение (или ожирение) — известный фактор риска; но связь наиболее сильна именно для рака лёгких. Системное воспаление в той или иной степени поражает от 50% до 70% пациентов с ХОБЛ и раком лёгких.

Таким образом, существуют двунаправленные связи между воспалением дыхательных путей, вызванным курением, и системным воспалением, где последнее может быть ответственно за сохраняющееся нейтрофильное воспаление в лёгких. Это, в свою очередь, способствует сбоям в процессах репарации/ремоделирования, лежащим в основе ХОБЛ (результат дисбаланса протеаз/антипротеаз, чрезмерного окислительного стресса и прогрессирующего повреждения ДНК).

Можно предположить, что ослабление системного воспаления может быть одним из важнейших патофизиологических процессов, связывающих действие диеты с заболеваниями лёгких. Косвенную поддержку этой гипотезе дают многочисленные исследования, показывающие, что статины, которые являются мощными ингибиторами системного воспаления, оказывают сильное защитное действие при ХОБЛ и раке лёгких.

Возникает вопрос, какие другие факторы, помимо диеты, богатой фруктами и овощами, могут быть связаны со снижением восприимчивости к ХОБЛ и раку лёгких?

Латиноамериканский парадокс

Статистические данные как Американской ассоциации лёгких, так и Американского онкологического общества показывают, что в США заболеваемость раком лёгких наиболее высока у афроамериканцев, за которыми следуют неиспаноязычные белые и азиаты, а вот испаноязычные имеют неизменно самую низкую заболеваемость. Такие межэтнические различия в восприимчивости к раку лёгких сохраняются и после учёта основных вмешивающихся переменных — курения и низкого социально-экономического статуса. В исследованиях стабильно наблюдается снижение риска развития рака лёгких у испаноязычных — на впечатляющие 40—50% по сравнению с белыми. Так, эффект проявился в недавнем крупном проспективном исследовании скрининга рака лёгких у 53 000 нынешних или бывших курильщиков. В этом исследовании, после корректировки на возраст, историю курения и уровень образования, риск развития рака лёгких (отношение шансов) по сравнению с европеоидами составил 1,48 у афроамериканцев, 0,63 у азиатов и 0,48 у латиноамериканцев.

Хотя наблюдения именно для рака лёгких стали поводом говорить о «латиноамериканском парадоксе», но похожая (хотя и не столь ярко выраженная) картина наблюдается и в исследованиях других, но тоже связанных с курением, видах рака — например, мочевого пузыря и ротоглотки. Поскольку этот этнический эффект сохраняется после тщательной корректировки важных факторов риска развития рака лёгких, таких как возраст и подробная история курения, это наводит авторов на мысль, что парадокс не может быть легко объяснён интенсивностью курения. Более того, латиноамериканский парадокс, по-видимому, проявляется и повышенной выживаемостью при немелкоклеточном раке лёгких у латиноамериканцев по сравнению с афроамериканцами и неиспаноязычными белыми, несмотря на сопоставимую гистологию и стадирование при постановке диагноза. Такое открытие предполагает, что факторы, лежащие в основе парадокса, могут быть связаны как с возникновением, так и с прогрессированием рака лёгких.

Интересно, что аналогичные межэтнические различия (распространённость и смертность) зарегистрированы при сравнении этнических групп в США и в отношении ХОБЛ, даже после поправки на курение и социально-экономический статус. Причём снижение частоты ХОБЛ у испаноязычных испытуемых по сравнению с другими этническими группами было наиболее заметно у лиц с более низким социально-экономическим статусом, что, видимо, указывает на наличие факторов, отличных от генетических.

Вывод о том, что низкий социально-экономический статус испаноязычных жителей связан с большей защитой от ХОБЛ, сильно контрастирует с данными других этнических групп, где имеет место обратное. Такой вывод предполагает, что другие воздействия, традиционно связанные с социально-экономическим статусом — например, воздействия профессиональных и/или бытовых загрязнителей воздуха — вряд ли объясняют парадоксальный эффект, наблюдаемый у испаноязычных. Важно отметить, что латиноамериканского парадокса не наблюдается среди некурящих; так, в исследовании некурящих женщин показатели смертности от рака лёгких были самыми высокими среди азиатских и испаноязычных. Эти исследования показывают, что защитный эффект, лежащий в основе латиноамериканского парадокса, может сильно зависеть от воздействия курения, но гораздо менее от дозы воздействия курения как таковой.

Одна из популярных теорий, объясняющих латиноамериканский парадокс, заключается в том, что в его основе — генетические факторы. Действительно, когда сравнивается распространённость ХОБЛ в различных испаноязычных подгруппах в США, самая низкая обнаруживается у мексиканцев — по сравнению с выходцами из Пуэрто-Рико и Кубы (карибские латиноамериканцы), где показатели заболеваемости ближе к наблюдаемым у афроамериканцев.

Другим наблюдением, имеющим, по мнению авторов статьи, решающее значение для разгадки истоков испаноязычного парадокса, стало выявление значительного различия в распространённости ХОБЛ в Центральной и Южной Америке, где показатели по Мексике самые низкие — по сравнению с её южноамериканскими соседями. Поскольку население этих стран имеет схожее генетическое происхождение (социально-демографическая ситуация тоже похожа), этот факт предполагает, что в основе испаноязычного парадокса может лежать нечто иное, нежели генетика.

Существует мнение, что латиноамериканский парадокс — результат различий между здоровыми латиноамериканцами, эмигрирующими в США (уехали зарабатывать), и пожилыми, уже нездоровыми латиноамериканцами, возвращающимися на родину, но доказательств этому мало. Более того, хотя генетический след жителей Пиренейского полуострова (испанский и португальский) силён в Центральной и Южной Америке, среди потомков испанцев и португальцев в других странах мира не наблюдается более низких показателей распространённости ХОБЛ или рака лёгких. Это ещё один повод усомниться в наличии генетического фактора.

Если не генетика, то что? Может быть, какой-то «культурный фактор», объединяющий большинство именно курящих испаноязычных жителей США?

По мнению авторов исследования, этот культурный фактор — активное потребление продуктов с высоким содержанием клетчатки, в первую очередь — фасоли. Данные о потреблении бобовых показывают, что испаноязычные жители, составляющие 11% населения США — основные потребители бобов (на их долю приходится 33% всего потребления). Мало того, что большая доля испаноязычных регулярно потребляет бобы по сравнению с другими этническими группами (в два раза чаще, чем у неиспаноязычных белых и афроамериканцев), но они потребляют ещё и в четыре-пять раз больше бобов на душу населения, чем белые (14,24 кг против 2,51 кг в год соответственно).

Ключевым вопросом теперь становится: как повышенное потребление бобов может повлиять на восприимчивость курильщика к ХОБЛ и/или раку лёгких?

Бобовые и системное воспаление

Имеются данные о том, что потребление фруктов и овощей защищает от ХОБЛ и рака лёгких. Согласно ряду эпидемиологических исследований, исследованиям на животных и in vitro, это объясняется антиоксидантным или противовоспалительным эффектом. Однако конкретная группа продуктов питания и биологический механизм, лежащий в основе наблюдаемого эффекта, ещё не определены.

Несколько исследований связали более низкую заболеваемость раком лёгких с потреблением фитоэстрогенов, предполагая, что содержащие их группы продуктов питания могут оказывать гормональный защитный эффект.

Авторы же обсуждаемой работы предполагают, что потребление бобовых с высоким содержанием клетчатки лучше всего объясняет эти наблюдения и именно противовоспалительное действие бобовых (а не фитоэстрогенное действие) даёт эффект, лежащий в основе латиноамериканского парадокса.

Бобовые содержат очень много клетчатки, увеличение в диете доли пищевых волокон ранее в ряде исследований было связано с уменьшением респираторных симптомов, улучшением функции лёгких и снижением смертности от респираторных заболеваний. В исследовании смертности защитный эффект, обеспечиваемый диетой с высоким содержанием клетчатки, заметнее проявился в отношении смерти от респираторных заболеваний, чем от сердечно-сосудистых заболеваний и рака, что дополнительно указывает на действие именно противовоспалительного механизма. Важно отметить, что благотворное влияние клетчатки на функцию лёгких и смертность от респираторных заболеваний не зависело от курения, пола, этнической принадлежности, потребления витаминов (каротиноидов) и других потенциально вмешивающихся переменных.

Потребление бобовых недавно было связано со значительным снижением системного воспаления. В перекрёстном исследовании 486 женщин было отмечено снижение уровня как IL-6, так и CRP у тех, кто соблюдал диету, богатую фруктами, овощами, чаем, зерновыми и бобовыми. Когда этот диетический эффект был изучен более подробно в последующем анализе, было обнаружено, что высокое потребление бобовых (чечевицы, гороха, нута и фасоли) связано со снижением уровня IL-6 и CRP на 30—50% в самом высоком терциле по сравнению с самым низким терцилем потребления бобовых. Этот вывод подтверждается проспективными интервенционными данными рандомизированного перекрёстного исследования питания, показывающего, что диета с высоким содержанием бобовых значительно снижает уровень CRP.

То, что противовоспалительный эффект обусловлен высоким содержанием клетчатки в бобовых, подтверждается многочисленными исследованиями, которые показали, что диеты с высоким содержанием клетчатки связаны с меньшим системным воспалением. Таким образом, имеются существенные доказательства, подтверждающие предположение о том, что высокое потребление бобовых оказывает противовоспалительное действие, что, вероятно, обусловлено высоким содержанием клетчатки.

Итак, усиление системного воспаления (характеризующееся повышенным уровнем IL-6 или CRP) связано с повышенным риском как ХОБЛ, так и рака лёгких, а снижение системного воспаления за счёт применения статинов крепко связано с улучшением исходов и снижением смертности при ХОБЛ; а также со снижением смертности и распространённости рака лёгких. Это позволяет предположить, что латиноамериканский парадокс частично обусловлен высоким потреблением пищевых волокон (в основном из бобовых), вызывающих ослабление системного воспаления.

Известно, что диеты с высоким содержанием клетчатки повышают концентрацию короткоцепочечных жирных кислот в крови (особенно ацетата, пропионата и бутирата). Эти кислоты и оказывают противовоспалительное действие, снижая системное воспаление (уровни IL-6 и CRP) за счёт ингибирования 3ГМГ-КоА-редуктазы с последующим ингибированием транскрипциоонного фактора NF-κB.

То, что статины и диета с высоким содержанием клетчатки, по-видимому, эффективно ослабляют системное воспаление и снижают заболеваемость раком лёгких почти на 50% — неожиданно, но потенциально представляет значительный интерес для общественного здравоохранения. Прошлые эпидемиологические исследования ложно (по мнению авторов статьи) связали с более низким риском рака лёгких высокое потребление витаминов (β-каротин и α-токоферол); возможно, что наблюдаемый защитный эффект в богатых витаминами диетах обеспечивался высоким содержанием клетчатки, а не самими витаминами.