Science: накопление повреждений ДНК запускает ранее старение
Одной из причин преждевременного старения может быть накопление повреждений ДНК, которые запускают хроническое воспаление. К такому выводу пришли ученые из Института биохимии II при Медицинском факультете Университета Гете во Франкфурте. Результаты исследования опубликованы в журнале Science.
В центре работы оказался белок SPRTN, который играет ключевую роль в поддержании стабильности генома. В норме ДНК и белки взаимодействуют строго контролируемо, однако иногда белки ковалентно и необратимо связываются с ДНК, образуя так называемые ДНК-белковые сшивки (DPC).
Эти структуры крайне токсичны для клетки: если их вовремя не удалить, они повреждают ДНК, нарушают деление клеток и могут приводить к преждевременному старению и ранней смерти организма, что ранее наблюдалось в экспериментах на мышах.
Ранее считалось, что SPRTN устраняет такие повреждения только во время репликации ДНК. Однако новое исследование показало, что этот белок активен и во время митоза — стадии деления клетки, когда происходит распределение хромосом. При отсутствии SPRTN в клетках накапливаются токсичные соединения, возникают ошибки сегрегации хромосом и формируются микроядра с поврежденной ДНК.
Используя протеомный анализ и технологию CRISPR/Cas9, ученые показали, что нерепарированные DPC активируют врожденный иммунный путь cGAS–STING. Этот механизм обычно защищает организм от вирусов, но в данном случае он запускает хроническое воспаление, которое ускоряет процессы старения.
Дополнительные эксперименты были проведены на моделях редкого наследственного заболевания — синдрома прогерии Руиса-Аальфса, связанного с мутациями в гене SPRTN. У мышей с такими мутациями развивались тяжелые нарушения, сходные с проявлениями болезни у людей. При этом отключение пути cGAS–STING — генетически или с помощью препаратов — предотвращало преждевременное старение и гибель животных.
По словам авторов, результаты работы не только объясняют, как дефекты репарации ДНК связаны со старением, но и указывают на потенциальные мишени для терапии возрастных и связанных с ними заболеваний.